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近日，國際胃腸疾病領(lǐng)域頂級期刊《Gastroenterology》(IF 22.7)發(fā)表了由上海鹍遠(yuǎn)生物技術(shù)有限公司(“鹍遠(yuǎn)生物”)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、廣州市第一人民醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院的重磅科研成果：“A multi-locus blood-based assay targeting circulating tumor DNA methylation enables early detection and early relapse prediction of colorectal cancer(血液多基因甲基化檢測可實現(xiàn)結(jié)直腸癌早篩和復(fù)發(fā)預(yù)測)”。

該研究系國內(nèi)團(tuán)隊第一次系統(tǒng)展示多基因甲基化檢測方法(ColonAiQ，常艾克)從標(biāo)志物篩選、優(yōu)化到驗證的完整過程。常艾克檢測結(jié)直腸癌平均AUC：0.93，結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤平均AUC：0.84，結(jié)直腸癌(I-IV期)的綜合靈敏度為86%(149/173)，對照組健康人群的檢測特異性為92%(125/136)。這是中國團(tuán)隊首次在全球范圍內(nèi)實現(xiàn)結(jié)直腸癌篩查及復(fù)發(fā)預(yù)測技術(shù)手段合二為一。常艾克亦是全球第一款具備結(jié)直腸癌早期篩查和術(shù)后監(jiān)測復(fù)合功能的產(chǎn)品。

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌已成為第三大常見癌癥；2020年全世界有超過193萬人被新確診為結(jié)直腸癌，發(fā)病率位居所有癌種第三位； 超過93萬人死于結(jié)直腸癌，死亡率位居所有癌種第二位。2020年，中國有超過55萬人新患結(jié)直腸癌，結(jié)直腸癌發(fā)病率躍居國內(nèi)所有癌種第二位，超過28萬人死于結(jié)直腸癌；多數(shù)結(jié)直腸癌患者在確診時已屬于中晚期。因而，早篩、早診對于結(jié)直腸癌整體防控尤為重要。就結(jié)直腸癌早篩而言，盡管腸鏡檢查被認(rèn)為是結(jié)直腸癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但受制于腸鏡的依從性和可及性，更多的患者傾向于基于血液的無創(chuàng)檢查方式 [1]；另外，準(zhǔn)確地預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)，將有助于優(yōu)化輔助治療方案；合理安排術(shù)后監(jiān)測隨訪，及早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，及時的干預(yù)治療仍有可能使復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移癌患者重新獲得治愈機(jī)會，延長生存期。因此，精準(zhǔn)的復(fù)發(fā)預(yù)測和動態(tài)監(jiān)測仍是結(jié)直腸癌診治中亟需解決的需求[2]。研究團(tuán)隊基于基因甲基化異常與癌癥發(fā)生的相關(guān)性，探討了血液樣本ctDNA甲基化對結(jié)直腸癌及腺瘤的篩查診斷以及預(yù)測腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的性能，結(jié)果顯示，多基因甲基化有望成為解決臨床上結(jié)直腸癌的早篩和復(fù)發(fā)監(jiān)測問題的新型“腫瘤標(biāo)志物”。

首先，研究人員對于常艾克標(biāo)志物進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)暮Y選。研究人員在過往PanSeer研究中篩選出 595 個癌癥相關(guān)基因組區(qū)域的基礎(chǔ)上[3](圖1)，進(jìn)一步通過對組織樣本的甲基化分析，篩選出前150個差異甲基化區(qū)域 (DMRs)(圖2A)。考慮到簡化多重qPCR 檢測方法在臨床上的適用性，研究人員進(jìn)一步縮小甲基化標(biāo)志物的范圍；最終選擇出6種在組織和血漿中具有更高檢測能力的標(biāo)志物，用于多位點血液檢測，并命名為常艾克(圖2C和2D)。

圖1研究設(shè)計

接下來的常艾克標(biāo)志物驗證階段，研究團(tuán)隊在507 個血漿樣本中對鎖定的常艾克模型進(jìn)行盲法驗證，發(fā)現(xiàn)該模型能夠檢測到173例結(jié)直腸癌患者中的 86%，在結(jié)腸鏡陰性對照(136例)中的特異性為 92%；并且常艾克的敏感性隨著結(jié)直腸癌的疾病分期進(jìn)展和腫瘤大小的增加而升高(圖2E和2F)。

隨后，研究團(tuán)隊對常艾克與其他非侵入性篩查方法進(jìn)行了比較；相比其他非侵入性篩查方法如糞便隱血試驗(FIT)、癌胚抗原(CEA)以及Septin9單位點基因甲基化，常艾克具有顯著優(yōu)越性。在142 名接受常艾克的受試者同樣接受了糞便隱血試驗 (FIT)，常艾克在所有腸癌疾病階段的表現(xiàn)均優(yōu)于 FIT(88.3% vs 59.7%)，尤其是在 I 期(85.7% vs 28.6%，圖 3D)。與 CEA 相比，常艾克同樣顯著優(yōu)于CEA，兩者對早期 (I/II) 腸癌病例的檢出率分別為80-92% 和 17-47%(圖3E)。與 Septin9 相比，6種標(biāo)志物的組合可以比單獨的標(biāo)志物捕獲更全面的腫瘤表觀遺傳異質(zhì)性(圖 2G)。

圖3. 模型的建立和驗證

對于常艾克在結(jié)直腸癌預(yù)后監(jiān)測中應(yīng)用潛力，研究團(tuán)隊也進(jìn)行了探索。所有結(jié)直腸癌患者中，39 名患者在手術(shù)切除腫瘤前 1-2 天和術(shù)后 17-34 天提供了血樣。術(shù)前常艾克檢測陽性的33例患者中，7例(2例II期，5例III期)在術(shù)后42至238天出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)(中位數(shù)117天)。研究者觀察到復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組術(shù)后樣本的常艾克評分存在顯著差異 (p=0.00017)(圖 3F)。相應(yīng)的數(shù)據(jù)表明常艾克在預(yù)測結(jié)直腸癌的早期復(fù)發(fā)方面具有明確的識別能力，后續(xù)多中心擴(kuò)大驗證正在進(jìn)行中。

該研究的通訊作者復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周平紅教授表示，結(jié)直腸癌的早篩、早診是結(jié)直腸癌防控的重點工作；雖然腸鏡是腸癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但受限于我國腸鏡的整體普及率及依從性，目前我國腸癌篩查策略仍然比較“基礎(chǔ)”。“在這個多中心研究中，我們納入了相對較多的早癌以及癌前病變樣本，因為早癌和癌前病變才是篩查的重點、難點。從目前結(jié)果看，常艾克結(jié)直腸癌的篩查性能優(yōu)異，令人滿意；而且血液樣本相對方便，更有利于提高腸癌臨床篩查的依從性。”

該研究的第一作者及共同通訊作者復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蔡國響教授表示，目前結(jié)直腸癌無創(chuàng)篩查，多采用糞便隱血檢測或流行病學(xué)量表調(diào)查，上海地區(qū)也是全國較早開展大規(guī)模結(jié)直腸癌無創(chuàng)篩查的城市。從本研究結(jié)果看，血液樣本多基因甲基化檢測有望作為結(jié)直腸癌篩查策略中的重要補(bǔ)充部分。“另外我們通過這個研究還看到了血液樣本ctDNA甲基化在腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測中的潛力，這在其他研究中鮮有報道。目前的結(jié)果令人振奮，這會給臨床醫(yī)生在評估結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)多一個重要的工具手段；同時也再次提示‘DNA甲基化生物標(biāo)志物’在結(jié)直腸癌早篩、早診、復(fù)發(fā)監(jiān)測等全流程管理中的應(yīng)用價值。”

圖2模型中甲基化標(biāo)志物的篩選

該研究共同通訊作者鹍遠(yuǎn)生物聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席技術(shù)官劉蕊博士表示，該研究首先系統(tǒng)地展示了甲基化基因分子靶標(biāo)從篩選、評價驗證到臨床轉(zhuǎn)化的邏輯過程。“我們建立了一套系統(tǒng)完整的癌癥標(biāo)志物的篩選，可以延展到不同癌種不同臨床問題的相關(guān)標(biāo)志物開發(fā)。在我們最終篩選出的六個位點中，有些交叉在已知的，有明確腸癌相關(guān)性的標(biāo)志物。這也從側(cè)面證明了我們的篩選體系的正確性，高效性，同時可以發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新性靶點的能力。其次，這個研究的重點是臨床轉(zhuǎn)化，相比NGS等復(fù)雜繁瑣的分子檢測技術(shù)，最后通過多重定量PCR方法學(xué)來實現(xiàn)相應(yīng)檢測，充分考慮了臨床適宜性及國內(nèi)醫(yī)療實情，更具有商業(yè)轉(zhuǎn)化價值和便于落地基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)。最后，該研究也充分展示了血液檢測的臨床應(yīng)用延展性，不僅可以涵蓋癌癥的早期檢測，而且可以有效地評估MRD，對早期復(fù)發(fā)有預(yù)判作用，并且可以有效地預(yù)后監(jiān)控，從而覆蓋癌癥病人的全流程管理。”

鹍遠(yuǎn)生物聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官張江立先生表示，在鹍遠(yuǎn)的整個產(chǎn)品體系中，結(jié)直腸癌是非常重要的一個板塊，鹍遠(yuǎn)從成立之初就開始了結(jié)直腸癌篩查和術(shù)后監(jiān)測技術(shù)的研發(fā)。“經(jīng)過不斷的探索，我們聚焦在血液樣本多基因甲基化檢測技術(shù)上。首先，血液樣本依從性很好，更符合我國目前腫瘤篩查的主要場景，如體檢中心、醫(yī)院、政府民生工程等。其次，血液樣本的擴(kuò)展性和普適性更好。我們的技術(shù)平臺可以支持我們從不同癌種中去篩查更多潛在有價值的甲基化標(biāo)志物；從而開發(fā)出更多的癌癥篩查產(chǎn)品。”